(CNN) – Abie Rohrig acababa de cumplir 18 años cuando le dijo a su madre que donaría uno de sus riñones para salvar la vida de un extraño. La respuesta de ella fue: “No, no lo vas a hacer”. Pero, él lo hizo de todos modos. El órgano fue para un joven de su edad, y eso inspiró tanto a su madre que ella misma donó un riñón.
Así que Rohrig esperaba que ella pudiera entender cuando le contó que, en beneficio de la humanidad, se ofrecería como voluntario para infectarse con covid-19.
Sin embargo, resultó que “ella está más preocupada que antes por lo del riñón”, contó Rohrig, ahora de 20 años y estudiante universitario que vive con sus padres en un departamento de la ciudad de Nueva York.
“Ella dijo cómo ‘¿Qué, qué? No sé’”, señaló el joven. “Está escéptica”, añadió.
Rohrig es uno de las más de 16.000 personas –en su mayoría adultos jóvenes– que han manifestado su apoyo a un método controvertido para acelerar el desarrollo de una vacuna al infectar intencionalmente a decenas de voluntarios. Quienes se han registrado en línea, en un nuevo sitio web llamado 1 Day Sooner, han marcado la casilla junto a esta declaración: “Estoy interesado en ser expuesto al coronavirus para acelerar el desarrollo de una vacuna”.
La práctica se llama investigación de desafío en humanos –o investigación de infección humana controlada– y puede abreviar el estudio de una vacuna convencional en varios meses. La razón: en lugar de esperar meses enteros para evaluar qué porcentaje de los miles de voluntarios en pruebas de vacunas se infectan con una enfermedad determinada mientras llevan su vida cotidiana, un ensayo de desafío en humanos resulta mucho más simple, ya que expone a unos 100 voluntarios directamente al patógeno: ya sea a través de una jeringa, un coctel, una picadura de mosquito o un aerosol nasal después de administrar una vacuna experimental o un placebo. (Si el estudio sobre covid-19 rinde sus frutos, los expertos dicen que probablemente se administrará por medio de gotas para la nariz).
Pero, así como hay una gran recompensa, el riesgo también es alto: aunque el covid-19 es una enfermedad mucho más mortal para los ancianos y las personas con condiciones preexistentes que para los adultos jóvenes y sanos, no podemos olvidar que es un patógeno impredecible que incluso ha llevado a atletas reconocidos al hospital. Además, si algo sale mal, las opciones de tratamiento son limitadas.
Sin embargo, con la enfermedad aún propagándose después de haber matado a más de 83.000 estadounidenses y 295.000 personas en todo el mundo desde que apareció por primera vez en China a finales del año pasado, algunos sostienen que un estudio más riesgoso de lo normal está justificado.
Los ensayos de desafío en humanos tienen una alta recompensa, pero también muchos riesgos
La noción de un ensayo de desafío en humanos para el covid-19 fue impulsada por un artículo publicado el 31 de marzo en la revista Journal of Infectious Diseases, el cual expuso el punto de que la naturaleza de esta emergencia global amerita la consideración de enfoques no convencionales.
Con la autoría de Nir Eyal de Rutgers, Marc Lipsitch de Harvard y Peter Smith de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, la pieza concluyó que si bien un ensayo de desafío en humanos no estaría exento de riesgos, “cada semana que se retrasa el lanzamiento de una vacuna llegará acompañada de miles de muertes en todo el mundo”.
“Resulta una idea controvertida cuando la gente oye por primera vez sobre esto”, le señaló Eyal, un bioético, a CNN. “Sin embargo, mostramos que si seleccionas a las personas de la manera correcta y realizas el ensayo adecuadamente, el riesgo es sorprendentemente bajo y ciertamente dentro de los límites de lo que ya hemos aprobado”, completó.
Un estudio así, en última instancia, necesitaría la bendición de la Administración de Medicinas y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés).
Ahora, el llamado de los investigadores para realizar un ensayo de desafío ha sido impulsado por el apoyo popular de aquellos que han señalado en 1 Day Sooner –que se encuentra incorporándose como una organización sin fines de lucro– que estarían dispuestos a ser conejillos de Indias. (Esto es solo una expresión informal de interés en la investigación, no un contrato vinculante).
El sitio, inspirado en el artículo académico, se lanzó a mediados de abril y su base es la afirmación de que reducir incluso un solo día de la larga carrera por una vacuna contra el covid-19 podría salvar hasta 7.120 vidas.
Así podría funcionar un ensayo de desafío en humanos para el coronavirus
En algún momento, cuando un grupo de investigadores decida explorar seriamente el asunto, el sitio solicitaría entonces a los posibles voluntarios que completen cuestionarios de precalificación en los que divulguen más información de su historial médico, región de residencia y otros datos que ayudarían a determinar la elegibilidad, según explicó el cofundador de 1 Day Sooner, Josh Morrison.
Luego, los investigadores examinarían esos formularios para encontrar a los candidatos más idóneos y finalmente buscarían la aprobación de un centro médico o de investigación para realizar el estudio, añadió.
Morrison es un abogado corporativo que renunció a la vida en la vía rápida para comenzar una organización sin fines de lucro llamada Waitlist Zero, que une a posibles donantes de riñón con receptores. Como las actividades en el mundo de los trasplantes de riñón están prácticamente paralizados, Morrison se encontró con mucho tiempo libre.
“Estaba simplemente sentado en mi departamento en la ciudad de Nueva York, un poco deprimido”, señaló.
Mientras pasaba tiempo en internet, Morrison se encontró con el artículo del Journal.
está casi paralizado en el mundo del trasplante de riñón, Morrison se encontró con mucho tiempo libre.
“Y pensé: ‘Bueno, ¿me gustaría hacer esto?’”, recordó. “Soy bastante joven, 34 años, y tengo buena salud. Entonces pensé: ‘Sí, creo que lo haría’”.
La idea parece estar ganando terreno en los círculos de expertos. El 6 de mayo, la Organización Mundial de la Salud publicó un informe que describe “criterios clave para la aceptabilidad ética de los ensayos de desafío en humanos de covid-19”.
Un portavoz de la FDA le dijo a CNN que la agencia trabajaría con aquellos interesados en realizar ensayos de desafío en humanos para ayudarlos a evaluar cuestiones éticas y de otro tipo.
“Una determinación formal sobre cualquier propuesta de ensayo de desafío en humanos específico sería tomada por la FDA en el contexto de toda la información disponible en ese momento”, escribió Michael Felberbaum en un correo electrónico.
Los ensayos de las vacunas convencionales usualmente consisten en tres fases. En la primera se administran dosis a menos de 100 participantes para determinar la seguridad. Durante la segunda etapa, el número de participantes aumenta a cientos. Y en la última, el estudio se amplía para incluir a miles de personas.
Por lo general, en esa tercera fase, los participantes regresan a su vida diaria y los investigadores –durante un período de varios meses– comparan las tasas de infección entre el placebo y los grupos de prueba.
Un ensayo de desafío en humanos puede reemplazar la tercera fase, explicó el artículo de la revista, acortando el tiempo en varios meses porque los investigadores no tienen que esperar a que los participantes se infecten de manera orgánica, es decir interactuando con personas en el trabajo, en escuela, en casas de culto o en los hogares. En cambio, exponen a los voluntarios al patógeno en ese mismo momento, en el laboratorio.
Una ensayo de desafío también puede funcionar como un puente para la fase 3 de un estudio, ayudando a los investigadores a determinar cuáles son los candidatos a la vacuna más prometedores; o incluso puede allanar el camino para la licencia provisional en situaciones de emergencia.
Para un ensayo de vacuna contra el covid-19 del tipo que propone 1 Day Sooner, el método probablemente implicaría inyectar primero una vacuna experimental en los brazos de unos 50 voluntarios y un placebo en otros 50, explicaron expertos en ensayos de desafío a CNN. Dos o cuatro semanas después, los 100 estarían expuestos al virus, tal vez a través de gotas nasales.
Preocupaciones éticas y de seguridad sobre lo conocido y desconocido
Los ensayos de desafío en humanos no son algo nuevo. De hecho, han desempeñado un papel clave en el desarrollo de varias vacunas, incluyendo la de la malaria, la gripa y el dengue.
Sin este tipo de estudios, una nueva vacuna contra la fiebre tifoidea no podría haber llegado a Zimbabwe de manera provisional el año pasado, según le dijeron expertos en ensayos de desafío en humanos a CNN.
“La FDA aprobó una vacuna contra el cólera simplemente sobre la base de un desafío en humanos”, señaló el Dr. Robert Read, experto en enfermedades infecciosas en Gran Bretaña.
La diferencia radica en que esas enfermedades llegaron con menos incógnitas que el covid-19, y los médicos que realizaron los ensayos pudieron ofrecer tratamientos médicos –como antibióticos o antivirales– a pacientes infectados que presentaban síntomas.
Lo más parecido a un tratamiento para el covid-19 es el remdesivir, que aún no se ha aprobado y cuyos efectos son modestos pero significativos.
Y aunque la idea de llevar a cabo un ensayo de desafío en humanos para el covid-19 se está imponiendo en la comunidad científica, algunos expertos han planteado serias preocupaciones sobre su seguridad.
Read, líder de ciencias clínicas y experimentales de la Universidad de Southampton, apuntó que el covid-19 sigue siendo un patógeno misterioso, y los investigadores no pueden entregar a los voluntarios una idea precisa del riesgo asociado con una infección intencional.
“Debes poder describir lo que sabes acerca de lo que podría sucederles si se someten una infección controlada, con total claridad y honestidad”, sostuvo Read, quien ha realizado pruebas de desafío, recientemente infectó a decenas de voluntarios con tos ferina en busca de una vacuna más efectiva. “Y creo que muchos voluntarios, cuando se enfrentan a la información, probablemente no darían su consentimiento”, advirtió.
Un artículo publicado la semana pasada en Science, la revista revisada por pares de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia, calcula el riesgo de mortalidad de adultos entre los 20 y 44 años que están infectados con el virus que causa covid-19 en menos de 0,2%. Pero la publicación indica que y otras estadísticas sobre el coronavirus se derivan de puntos de datos incompletos y tamaños de muestra pequeños.
En general, el covid-19 es mucho más letal para personas de todas las edades con problemas de salud preexistentes, como hipertensión o diabetes, pero algunas excepciones resultan especialmente alarmantes. Los médicos han dicho que el coronavirus parece estar relacionado con un aumento en los accidentes cerebrovasculares sufridos por adultos sanos de entre 30 y 40 años.
La Dra. Anna Durbin, profesora de salud internacional en la Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins y quien dirigió un ensayo de desafío en humanos para el dengue y trabajó en otro para la malaria, sostuvo que estaría interesada en escuchar cómo algunos posibles voluntarios responderían a estos informes de “accidentes vasculares cerebrales”.
“Los millennials no creen que se va a enfermar de esto”, expresó Durbin, quien como Read está abierta a la idea de ensayos de desafío en humanos para el covid-19, pero enfatiza que les corresponde a los investigadores evaluar completamente riesgos de tal modelo y compartirlos en la mayor medida posible con los participantes potenciales. “Vemos a muchos jóvenes en el hospital que están con respiradores artificiales”.
Los voluntarios tienen varias razones para registrarse: altruismo y pragmatismo
Rohrig señaló que la aterradora avalancha de pacientes jóvenes con covid-19 que sufrieron derrames cerebrales era algo desconocido para él.
“Eso es estremecedor”, dijo. “Sé que hay un riesgo no trivial”, agregó.
Y, sin embargo, Rohrig afirmó que está prácticamente seguro de apuntarse como voluntario.
“Sé que hay riesgos, y si hiciera esto y resultara mal entonces eso sería terrible, mi familia estaría realmente triste”, comentó Rohrig. Pero “alguien tiene que ofrecerse. Parece que necesitamos que esto suceda”, añadió.
Coincidencialmente, el riesgo de mortalidad por donar un riñón –aproximadamente 3 de cada 10.000 personas–, es casi el mismo que el de las personas sanas en sus 20 años que contraen covid-19, indicó Eyal de Rutgers.
“Eso es alentador”, sostuvo Rohrig, quien conoció al receptor de su riñón donado en el programa “Good Morning America” el verano pasado.
No todos los posibles voluntarios están en sus 20 años
John Gentle, un emprendedor en Alabama, cumple 41 años este jueves. Está casado y tiene cuatro hijos. Al igual que Rohrig, Gentle cree que un ensayo de desafío en humanos le daría la oportunidad de hacer una contribución social al esfuerzo de la vacuna. Pero, como el propietario de un negocio que lo tiene visitando bodegas y volando regularmente, cree que inevitablemente se infectará, por lo que bien podría hacerlo de una vez.
“Siento que si lo hiciera en un entorno controlado, y tuviera una reacción adversa, mis posibilidades son mucho mejores en un ambiente controlado que si lo tuviera una semana sin saberlo hasta que algo se haya deteriorado o hasta el punto en que me haya dado cuenta”, argumentó Gentle.
En efecto, los ensayos de desafío en humanos ocurren dentro entornos estrechamente controlados. El reporte en el Journal of Infectious Diseases aconseja mantener a los sujetos aislados durante varias semanas y garantizarles el acceso a instalaciones de vanguardia del sistema de salud, en caso de que sea necesario.
“Como parte de estar en el ensayo, se les garantizaría una atención excelente si la necesitaran”, le dijo a CNN Lipsitch, epidemiólogo de Harvard. “Por supuesto, uno esperaría que nadie en la prueba en promedio lo necesite, pero los promedios no siempre se cumplen”, explicó.
El Dr. Thomas Darton, experto en enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sheffield, realizó los ensayos de desafío en humanos que condujeron a la nueva vacuna contra la fiebre tifoidea
Según dijo, a lo largo de los años ha infectado a unos 600 estudiantes. Típicamente ingieren la enfermedad a través de una bebida de bicarbonato de sodio que se parece al Alka-Seltzer y se van a casa. Allí, esperan que lleguen los síntomas de la fiebre tifoidea, que para los participantes del estudio incluyen dolor de cabeza, fiebre y estreñimiento, que generalmente comienzan dentro de los cuatro o cinco días. En este punto, dijo el experto, los voluntarios con síntomas reciben un régimen de antibióticos, que eliminan los síntomas en un par de días.
“Tenemos amplios datos de seguimiento y no se han identificado problemas a largo plazo”, informó Darton en un correo electrónico. “El modelo es seguro y reproducible y es solo un modelo de enfermedad sintomática leve”.
Ahora, no todas las solicitudes de ensayos de desafío en humanos son aceptadas. En 2017, un panel de ética convocado por los Institutos Nacionales de Salud recomendó negar una propuesta para el desarrollo de un modelo de desafío en humanos para el zika. (Otro panel revocó la recomendación en 2018, y la FDA está revisando el protocolo clínico para el desarrollo del desafío en humanos con zika).
Los estudios de desafíos humanos tienen una historia de altibajos
Los ensayos de desafío en humanos se remontan a la primera vacuna, para la enfermedad altamente letal de la viruela. La vacuna fue desarrollada a finales del siglo XVIII por el médico Edward Jenner, quien buscaba poner a prueba una muestra de folclor: que las ordeñadoras parecían contraer una forma más leve de la enfermedad, llamada viruela del ganado.
En un experimento que hoy garantizaría fuertes cargos criminales, Jenner tomó pus de la costra de una ordeñadora y lo insertó en una incisión en el brazo de un niño de 8 años. El pequeño, James Phipps, desarrolló dolor de cabeza, escalofríos y otros síntomas leves, pero cuando se expuso directamente a la viruela –nuevamente a través de incisiones en el brazo– demostró ser inmune.
Un siglo después, en Cuba, el cirujano del Ejército de Estados Unidos Walter Reed dirigió un estudio para demostrar que el patógeno de la fiebre amarilla que estaba matando a soldados estadounidenses durante la Guerra Hispanoamericana fue transmitido por mosquitos. En la tercera fase del estudio, tres de los 10 participantes que fueron picados por mosquitos infectados murieron, pero Reed fue acreditado por probar el vínculo. Basándose en ese conocimiento medio siglo después, en 1951, el virólogo Max Theiler ganó el Premio Nobel por desarrollar una vacuna contra la fiebre amarilla.
En un estudio especialmente atroz, investigadores estadounidenses que probaban medicamentos para enfermedades de transmisión sexual en la década de 1940 enviaron a trabajadoras sexuales infectadas con sífilis a una prisión de Guatemala para divertirse con presos desprevenidos. Más de 1.300 personas estuvieron expuestas a la sífilis y otras ETS.
Los estándares actuales para las pruebas de desafío en humanos son rigurosos. Durbin de Johns Hopkins señaló que se necesita un mínimo de seis meses de trabajo de preparación para realizar de manera responsable un ensayo de desafío en humanos.
Esto se debe en parte a que es necesario desarrollar una cepa adecuada del virus –y su dosis correcta– en un laboratorio equipado con altos estándares de bioseguridad. Además, los investigadores deben encontrar centros médicos que estén dispuestos a alojar a los participantes de forma aislada durante la duración del estudio y brindar atención de primera calidad a cualquier persona que se enferme gravemente.
“Creo que es muy importante planear estos estudios ahora… y que los hagas bien”, sostuvo Durbin. “Sí, puede llevar tiempo desarrollar un buen modelo de desafío en humanos, pero si esperamos demasiado para desarrollarlo, creo que el momento pasará”, completó.
Cuidar a los voluntarios puede ser complicado
Uno de los aspectos más difíciles de un estudio de desafío es la compensación. Si pagas muy poco el estudio puede fallar a la hora de atraer candidatos, pero si pagas demasiado, el dinero podría atraer a las personas sin pensar en su seguridad.
El último escenario ocurrió los ensayos de fiebre amarilla, en los que un participante que esperaba empezar una granja en Cuba dijo que era una “decisión comercial a sangre fría”. El artículo publicado el 7 de mayo en Science –que concluye que la naturaleza extraordinaria de la pandemia del covid-19 justifica sentar las bases para ensayos controlados de infección humana– recomienda “varios miles de dólares”.
Seema Shah, bioética, profesora asociada en la Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, y también autora del artículo de Science, indicó que a los participantes de un ensayo de desafío reciente, de 40 días, sobre sobre la malaria se les pagó alrededor de 2.300 dólares.
“Algunos estaban muy motivados por el dinero, pero otros también estaban interesados en la experiencia, y otros tenían fuertes intenciones de ayudar a otros”, detalló, y agregó que algunos participantes conocían personalmente a quienes padecían malaria y otros incluso donaron algunas de sus ganancias a organizaciones benéficas
El artículo en el Journal of Infectious Diseases compara el acto de voluntariado para un ensayo de desafío en humanos con otros esfuerzos de servicio público, como la lucha contra incendios voluntaria o la donación de órganos.
“Las personas están dispuestas a asumir riesgos contra su vida en beneficio de otras personas y, a menudo, no solo como un trabajo sino como una forma de comportamiento altruista”, sostuvo Lipsitch. “No solo alentamos eso, sino que dependemos completamente de eso en muchos sectores de nuestras vidas”.
Aún así, los investigadores tienen la responsabilidad de garantizar que los participantes se mantengan seguros.
“Lo que no me deja dormir por las noches”, compartió Durbin, “es si administro un agente de desafío a alguien y esa persona se enferma gravemente o muere, eso depende de mí”.